2024年9月25日，上海科技大学的张辉教授、同济大学的唐娟教授和复旦大学的刘琛教授在《Circulation》（IF=355）杂志上在线发表了题为“激活印迹基因PW1促进缺血性损伤后的心脏纤维化”的研究论文。该研究揭示了印迹基因PW1的激活与缺血性心脏损伤后纤维化之间的关系。

印记基因是一类独特的基因，仅表达来源于父母一方的等位基因，另一方的等位基因则不表达。这种表达模式的调控机制涉及DNA甲基化、组蛋白修饰以及长链非编码RNA的作用等。近年来的研究表明，印记基因在多种生物学过程中发挥着至关重要的作用，尤其是在胚胎心脏发育和先天性心脏病的发生中起着关键作用。然而，关于印记基因是否参与成年心脏损伤后的再生和修复过程，目前的研究相对较少。

心脏纤维化是心脏病治疗中的重要目标，其特征为心肌细胞外基质（ECM）沉积过多。PW1（父系表达基因3）是通过父系等位基因表达的印记基因，涉及重要的核苷酸合成路径。目前，关于PW1及其相关途径在心肌缺血期间对心脏成纤维细胞产生ECM的影响尚未明确。

在正常成年小鼠中，仅有父本等位基因的Pw1被表达。为评估Pw1的父本和母本等位基因的表达情况，研究人员构建了Pw1CreER-2A-eGFP（Pw1CreER）小鼠，并通过交配获得了不同组合的小鼠模型。这些结果显示，Pw1在正常成年小鼠的心脏中仅父本等位基因处于活跃状态。

在心肌梗死后，作者探索了PW1在损伤部位的表达。结果显示，梗死区域的父本Pw1等位基因活跃，且几乎全在PDGFRa+成纤维细胞中表达。此外，母本Pw1等位基因在梗死区域的PDGFRa+成纤维细胞中也被激活。

考虑到Pw1在损伤区域的表达上调，研究人员进一步探讨了PW1在心脏修复中的功能。他们评估了不同Pw1小鼠模型在心脏损伤前后的功能表现，发现父本等位基因的缺失可明显改善心脏功能。这表明，PW1的表达在心脏损伤修复过程中具有显著的作用。

进一步的分析显示，缺失PW1可减缓心肌梗死后心脏纤维化的程度，降低ECM相关基因的表达，包括编码肌成纤维细胞标记物的Acta2基因。此外，研究人员还发现匍匐生物合成途径中的酶PFAS是PW1的直接靶基因，参与ECM基因调节。

本研究结果强调了PW1在心脏损伤修复中的重要性，揭示了其通过调节DNPB途径及其对应酶的表达来调控ECM生成的机制。这一发现不仅丰富了关于心梗后心脏纤维化机制的理解，还为缺血性心脏病的临床治疗提供了潜在的靶点。

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