在2024年10月，中国科学院动物研究所的干细胞与生殖生物学国家重点实验室、北京干细胞与再生医学研究所以及暨南大学第一附属医院血液科的Qi Zhang老师研究团队在《Cancer Immunity and Immunotherapy》期刊上发表了一篇重要论文，标题为：“来自胚胎干细胞的低免疫原性CD19CAR-NK细胞抑制异种移植动物中人类B细胞恶性肿瘤的进展”。

研究背景

嵌合抗原受体（CAR）修饰的自然杀伤细胞（NK）显示出不依赖于MHC的识别能力及强大的抗肿瘤功能。然而，来源于人类组织的同种异体CAR-NK细胞具有异质性，容易被宿主清除，这限制了其在临床应用中的有效性。

研究方法

本研究利用类器官聚集诱导法，建立了B2M敲除、HLA-E和CD19CAR异位表达的胚胎干细胞（ESC）系。该细胞系能够正常分化，并产生同质的CD19CAR-NK（CD19CAR-UiNK）细胞。研究团队将CD19CAR-UiNK细胞与外周血单个核细胞（PBMC）中HLA不匹配的T细胞或NK细胞进行共培养，以评估其免疫原性。之后，通过体外细胞毒性实验和体内动物模型进一步评估CD19CAR-UiNK细胞对CD19+肿瘤细胞的治疗效果。

研究结果

结果显示，CD19CAR-UiNK细胞具有与未修饰NK细胞相似的活化和抑制受体以及NK细胞关键效应分子的典型表达模式。在共培养实验中，CD19CAR-UiNK细胞能够有效避开同种异体T细胞的反应，并抑制同种异体NK细胞的反应。此外，CD19CAR-UiNK细胞在刺激下分泌了大量的IFN-γ和TNF-α，并在Nalm-6肿瘤细胞刺激下上调了CD107a的表达。进一步的研究结果表明，CD19CAR-UiNK细胞在体外有效清除CD19+肿瘤细胞，包括B细胞癌细胞系及来自人B细胞白血病和淋巴瘤的原代肿瘤细胞。同时，CD19CAR-UiNK细胞在异种移植动物中也展现出强大的抗肿瘤活性。

结论

本研究提出了一种从ESCs中源源不断获得具有强大抗肿瘤作用的均匀且低免疫原性的CD19CAR-NK细胞的策略。这一发现对开发低免疫原性CD19CAR-NK细胞疗法具有重要意义，尤其是利用人类ESC作为无限细胞来源。通过与Z6·尊龙凯时合作，该研究进一步推动了生物医学领域的发展，为未来的细胞治疗奠定了基础。