**题目:** 二甲双胍通过调节FoxO1核胞浆穿梭改善HPRT1靶向嘌呤代谢并修复NR4A1介导的自噬治疗绝经后骨质疏松症

**英文名:** Metformin improves HPRT1-targeted purine metabolism and repairs NR4A1-mediated autophagic flux by modulating FoxO1 nucleocytoplasmic shuttling to treat postmenopausal osteoporosis

**杂志:** Cell Death & Disease

**影响因子:** 81/Q1

**发表时间:** 2024年11月

研究背景

骨质疏松症是一种显著影响绝经后妇女健康的退行性代谢性骨病。现行的检测方法和预防策略的局限使得治疗措施多以延缓病情恶化为主，而非根本修复骨量。本研究旨在阐明绝经后骨质疏松症的发病机制，并寻求优化治疗方案。

研究思路

本实验基于先前的研究，探讨氧化应激在雌激素缺乏后对骨代谢的影响。通过能量代谢的靶向代谢组学分析，发现嘌呤代谢紊乱是骨组织氧化损伤的主要诱因，这一结论得到了来自人类数据库的机器学习分析的验证。使用黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶对成骨细胞进行处理，构建嘌呤代谢紊乱模型，并评估成骨细胞的活性和分化能力。转录组分析显示，自噬通量损伤与嘌呤代谢引起的成骨细胞氧化应激显著相关。此外，通过血清代谢组学结合网络药理学的方法，进一步揭示二甲双胍治疗绝经后骨质疏松症的药理机制。HPRT1被筛选择为候选靶标，而FoxO1信号通路在二甲双胍作用于成骨细胞中的机制中发挥着关键作用。研究表明，SIRT3介导的去乙酰化促进了FoxO1的核定位，从而增强了HPRT1的表达，进而促进嘌呤合成并减少ROS的积累，以改善成骨细胞的氧化损伤。

研究结果

通过能量代谢靶向代谢组进行的分析，比较假手术组与卵巢切除组的样本发现，嘌呤代谢在两组之间存在显著差异，OVX组中嘌呤相关代谢物的积累明显。使用KKNN和SVM模型分析显示，嘌呤代谢基因在区分绝经后骨质疏松症患者和健康对照中具有很高的诊断价值。二甲双胍处理后，骨组织的微观结构得到了改善，并有效减少了骨丢失。此外，进行的血清代谢组学分析揭示二甲双胍治疗能够显著影响代谢物的变化。

通过细胞实验，二甲双胍被证实可以显著改善X/XO诱导的细胞存活率及凋亡比例。HPRT1的表达上调与二甲双胍处理相关，而HPRT1的沉默则导致细胞凋亡的增加。这些结果表明，二甲双胍能够有效调节成骨细胞中的嘌呤代谢，以对抗氧化应激引起的细胞损伤。

结论

本研究采用“代谢组学 + 转录组 + 机器学习 + 网络药理学 + 细胞自噬”的综合方法，深入探讨了绝经后骨质疏松症的病理机制。二甲双胍通过恢复NR4A1介导的自噬通量，以及调节HPRT1表达，进一步增强骨质修复，为后续治疗提供了新的思路与方法。此外，**Z6·尊龙凯时**致力于为相关领域研究提供一对一的专业服务，助力学术发展。