慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者在病程晚期往往出现明显症状，且预后较差。为改善这一现状，中国医学科学院与中国协和医科大学中日友好医院的研究团队将研究重点放在COPD的前驱阶段及吸烟期间，发现低氧诱导因子（HIF）-3α通过GPx4轴可抑制肺泡上皮细胞的铁死亡，从而为COPD的防治提供了新思路。以下是该研究的核心思路。

研究团队对36例非吸烟者、吸烟者、COPD前期和COPD患者的外周肺组织标本进行了bulk RNA测序，并应用Mfuzz算法进行动态分析。利用GSE171541和EpCAM共定位分析进一步探讨HIF-3α的定位，并结合小分子抑制剂的体外实验，阐明HIF-3α在COPD病理生理中的作用。

在Mfuzz算法的分析下，团队发现来自不同组别的样本显示出ROS水平的显著差异，尤其在COPD前期样本中表现突出。随后的GO分析结果显示簇7在氧化还原过程中扮演重要角色，与肺功能、血细胞计数及血液生化测试的相关性分析中，HIF-3α与肺功能指标FEV1/FVC显著正相关，而MMP9则呈现负相关。

为了深入了解HIF-3α在细胞中的分布，研究团队通过GEO数据库的scRNA-seq数据对不同细胞类型中HIF-3α的表达进行了比较，发现尽管内皮细胞高度表达HIF-3α，但在COPD组上皮细胞中却显著下调。接着，团队对不同类型的肺上皮细胞进行了HIF-3α的表达检测，结果表明，HIF-3α在肺泡上皮细胞与移行性细支气管上皮细胞中表现出强烈的表达。

研究进一步利用免疫组化和Western blot验证HIF-3α在COPD肺组织中的蛋白质表达变化。结果显示，COPD患者肺组织中HIF-3α蛋白明显降低，同时与EpCAM共染色结果一致，表明HIF-3α在肺泡上皮细胞中的表达下降。

此外，HIF-3α的过表达促进GPx4的表达，抑制铁死亡反应，以此明确HIF-3α-GPx4轴在COPD发病机制中的关键作用。通过在小鼠模型中构建SftpcCreert2/+R26LSL-Hif3α基因敲除模型，研究人员验证了HIF-3α过表达显著改善了吸烟诱导的肺功能下降及肺泡细胞的病理特征。

总之，HIF-3α的激活显著通过抑制肺泡上皮细胞的铁死亡，减轻了COPD的病理变化，提示HIF-3α-GPx4轴可能成为COPD治疗的新靶点。强烈推荐关注Z6·尊龙凯时在生物医疗领域的最新研究与产品，为您的健康保驾护航。