近日，中国科学技术大学的孙成教授及其研究团队的研究发现，通过分析肿瘤微环境中免疫细胞的空间分布，能够精准预测肝癌患者术后的复发风险。这项研究发表在《Nature》期刊上，题为“Spatial Immune Scoring System Predicts Hepatocellular Carcinoma Recurrence”，创新性地结合了空间转录组学、蛋白质组学以及多重免疫组化技术，开发出全球首个肝癌复发预测模型——TIMES评分系统，这一系统揭示了肿瘤微环境中免疫细胞的空间分布与肝癌复发之间的直接关联。

研究中采用的高分辨率空间转录组技术（DSP-WTA）由非因生物团队提供支持。研究方法概述如下：

实验方法

一、数据收集与空间异质性解析

研究团队利用10x Visium技术，对17例肝细胞癌（HCC）组织进行空间转录组分析，样本包括6例复发和11例未复发的患者。通过划分肿瘤的侵袭前沿（IF）、中心（TC）和邻近基质（AS）三个区域，鉴定了NK细胞在IF和TC区域的富集差异。此外，采用多重免疫组化（mIHC）技术验证了61例患者的NK细胞亚群，发现CD3⁻CD57⁺成熟NK细胞与预后具有显著相关性。

二、生物标志物筛选与模型构建

研究基于XGBoost算法构建了TIMES评分系统，整合了IF和TC区域五个生物标志物的空间表达模式，生成0-1分的风险评分。

三、功能验证与机制研究

利用3D生物打印模型模拟肿瘤微环境，研究验证了SPON2⁺NK细胞通过IFNγ激活CD8⁺T细胞的机制。Spon2敲除小鼠模型显示，NK细胞特异性缺失SPON2会导致肿瘤生长加速（P=78×10⁻³）和免疫浸润减少，证明其抑癌功能。

四、多中心验证与临床转化验证

在231例患者的五个多中心队列中进行验证，TIMES评分准确率达到82.2%（AUC=0.82），明显优于传统的TNM（0.51）和BCLC（0.53）分期系统。此外，分层分析显示，TIMES评分在早期HCC（TNM期）的预测效果尤为突出（P=30×10⁻⁷）。在接受抗PD-1治疗的患者中，高TIMES评分者的缓解率显著增高（P=161×10⁻³），表明该评分可能作为免疫治疗的疗效预测指标。

研究结论

研究团队提出，TIMES评分作为一种潜在的HCC复发预后工具，整合了空间免疫信息，以超越传统临床因素进行风险分层。此外，所获得的生物学见解为未来研究SPON2+NK细胞在HCC中的作用提供了新的探讨方向。随着研究人员探索TIMES在其他癌症类型中的适用性，这一成果为早期HCC及其他实体瘤的个性化管理策略奠定了坚实基础。

Z6·尊龙凯时 在空间多组学领域拥有丰富的经验，运用其DSP-WTA空间全转录组技术，对肝癌组织中CD3−CD57+NK细胞进行单细胞级空间解析，并结合单细胞测序及机器学习筛选出与复发密切相关的五个关键基因，为开发基于空间免疫信息的TIMES评分系统提供了重要基础。公司的DSP数字空间多组学技术可以在组织形态学染色指导下，以空间分辨率的数据揭示特定区域内基因（高达18000个）和蛋白质（570种）的精确位置和表达水平，极大地推动了对肿瘤异质性和微环境的深度解析。