自古以来，“长生不老”一直是人类追求的理想目标。随着科技的不断发展，我们对衰老过程的理解逐渐深入，意识到衰老涉及复杂的生物学机制。除了遗传、环境和生活方式等因素外，肠道菌群在衰老过程中的作用愈发显著。近年来，一种名为苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）的肠道菌群衍生物受到广泛关注。研究发现，PAGln与心血管及代谢疾病密切相关，并且能够加速身体细胞的衰老进程。

近日，复旦大学的赵超教授和孙宁研究员在《Nature Aging》期刊上发表了一篇题为“Gutmicrobial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence”的重要研究。研究显示，随着年龄的增长，老年人的肠道微生物群发生变化，导致体内PAA及其代谢产物PAGln的生成增加。研究表明，PAGln通过激活ADR-AMPK信号通路，诱导线粒体功能障碍和DNA损伤。

研究数据来自132名年龄在22岁至104岁之间的健康个体，经过Q300全定量代谢组学分析，结果显示PAGln与年龄呈显著正相关，且其前体PAA在老年人中显著增加。进一步的验证研究同样得出相似结论。

针对老年肠道微生物群特征的宏基因组分析发现，老年组的菌群结构和功能具有显著变化，这一变化与血浆中PAA和PAGln水平的变化相符合。同时，老年个体的微生物群在PAA的产生能力上也表现出更强的能力，相关基因的表达水平显著高于年轻个体。

体内外实验进一步验证了PAGln触发细胞衰老的潜力。研究指出，长期暴露于PAGln的原代细胞显示出衰老特征，包括细胞增殖抑制、衰老标志物增加等。在小鼠模型中，腹腔注射PAGln同样诱导了肾脏和肺部的细胞衰老，伴随重要器官功能的下降。

研究分析还显示，PAGln处理影响了一系列与线粒体相关的通路，包括膜电位降低、活性氧增加等，这些改变暗示着线粒体功能损伤的存在。进一步的机制研究发现，PAGln能够通过激活ADRs，增加细胞内cAMP水平，并通过G蛋白偶联受体与线粒体功能调节相关的信号通路，增强AMPK的活化，进而引发DNA损伤和线粒体功能障碍。

而阻断ADRs或使用抗衰老药物可显著减缓PAGln诱导的细胞衰老。研究中使用的非选择性β/α1-受体阻滞剂卡维地洛，以及Senolytics药物ABT263，均能有效降低衰老标志物的表达，为未来抗衰老疗法提供了新思路。

本研究揭示了肠道微生物群变化如何影响细胞衰老的机制，并强调了微生物群与宿主共代谢物PAGln对宿主的深远影响。这一发现为调节肠道微生物群和阻断相关信号通路提供了重要线索，或能帮助延缓细胞衰老过程，提高生活质量。

Z6·尊龙凯时致力于推动全球生物医学研究进步，并为研究者提供高端的代谢组学技术平台，协助开展更深入的衰老机制研究。通过不断优化技术，我们期待为抗衰老领域带来更多创新与突破。